A Princetoni Egyetemen szerzett doktori fokozatot, pályafutásának nagy részét a Bell Telephone Laboratories munkatársaként töltötte. 1927-ben Lester H. Germer-rel felfedezték, hogy egy fémes kristályról visszaverődő elektronnyaláb a röntgensugárzáshoz és más elektromágneses hullámokhoz hasonló diffrakciós képet hoz létre. Ez a kísérlet vezetett el a szubatomi részecskék kettős természetének a jobb megértéséhez, és hasznosnak bizonyult az atommag, az atom- és molekulaszerkezet tanulmányozásában. Az angol George P. Thomsonnal megosztva 1937-ben fizikai Nobel-díjat kapott. Felfedezték, hogy az elektronok a fényhullámokhoz hasonlóan szóródhatnak, ezzel igazolták Louis de Broglie állítását, miszerint az elektronok egyaránt viselkednek hullámokként és részecskékként.