Doktori disszertációját 1894-ben írta, variációszámításból. 1894-1897 között Max Planck asszisztense volt. Göttingenben nyújtotta be habilitációs értekezését 1899-ben, hidrodinamikából. Hilbert hatására a matematika alapvető kérdéseivel, a halmazelmélettel kezdett foglalkozni. Felfedezte a később Russell által is megfogalmazott, és ezért Russell-paradoxon néven ismertté vált antinómiát. 1904 augusztusában bizonyította a jólrendezési tételt. 1905-ben Göttingenben professzorrá nevezték ki. 1908-ban megfogalmazta a halmazelmélet axiomatikus megalapozását, ezzel együtt az ún. kiválasztási axiómát. Rendszerét sokan bírálták és vitatták, azonban Skolem és Fraenkel továbbfejlesztéseivel a Zermelo-Fraenkel-féle axiómarendszer és az ezen nyugvó Zermelo-Fraenkel halmazelmélet ma is a halmazelmélet alapvető részét képezi. 1910-ben a zürichi egyetem professzorává nevezték ki. 1916-ban megromlott egészsége miatt visszavonult és Németországban élt. 1926-ban a freiburgi egyetem tiszteletbeli professzorává választották. Erről 1935-ben lemondott, mivel nem értett egyet Hitler politikai rendszerével. 1946-ban, kérésére, ismét visszaállították tiszteletbeli professzori státuszát.