A Massachusetts Institute of Technology-n tanult, majd a chicagoi egyetemen szerzett Ph. D. fokozatot. Az első világháború idején hadászati szempontból jelentős szerves kémiai kutatásokat végzett. 1922-ben ő javasolta az izotópok centrifugálás útján való szétválasztását. 1931-től 1985-ig a chicagoi egyetem professzora volt. A 2. világháború alatt részt vett a Plutonium Project nevű atomkutatási programban. 1961-tól Florida állam egyetemén kutató professzor, s számos amerikai és európai egyetem vendégprofesszora volt. A kvantumkémia területén végzett kutatásaival továbbfejlesztette az atom- és molekulaszerkezet elméletét, felfedezte az elektronegativitást, megmagyarázta a hiperkonjugáció jelenségét. A kémiai kötéseknek és a molekulák elektronszerkezetének molekulapálya-módszerrel való kutatásában elért eredményeiért 1966-ban kémiai Nobel-díjat kapott.