Miután a Harvardon diplomát szerzett, a családi vállalkozásban kezdett dolgozni. 1882-ben hallott először Japánról, odautazott. Az ottani élményeiről három könyvet írt. Távol-Keleti utazása után kezébe kerültek az olasz Giovanni Schiaparelli és a francia Camille Flammarion csillagászati írásai. Ezek hatására érdeklődése a csillagászat felé fordult. Teleszkópokkal tanulmányozta az égboltot. Az arizonai Flagstaffban felépítette obszervatóriumát. Élete hátralevő részét főleg itt töltötte. A Marsról 3 könyvet írt, az első 1895-ben jelent meg. 1906-ban jelent meg második könyve a vörös bolygóról "Mars és csatornái" címmel. 1908-ban megjelent harmadik "Mars az élet otthona" címmel. Aztán csillagvizsgálójában figyelme egy új téma felé fordult: úgy vélte, hogy van egy kilencedik bolygó a Neptunon túl, amelyet "X bolygónak" nevezett, amelyet azonban soha sem talált meg. 1930-ban a Lowell Obszervatórium bejelentette, hogy megtalálta Lowell X bolygóját, amelyet Plutónak neveztek el, és amit azóta már visszaminősítettek törpebolygóvá. A Mars iránti érdeklődés Lowellnek köszönhető. Az őt foglalkoztató kérdések a mai napig aktuálisak.