A Ph. D. fokozatot 1930-ban a California Institute of Technology-n szerezte meg. Egész pályafutása során ott is oktatott, 1976-ban lett professzor emeritus. 1927-től a röntgensugarak által keltett fotoelektronokkal foglalkozott. 1930-ban kezdte meg a gamma-sugárzás és a kozmikus sugárzás vizsgálatát mágneses térbe helyezett ködkamra segítségével. 1932-ben gamma-besugárzással elektron-pozitron párkeltést hozott létre, így felfedezte a pozitront, amelynek létezését Paul Dirac 1928-ban jósolta meg. 1936-ban egy másik elemi részecskét fedezett fel, a mü-mezont. 1936-ban nyerte el a Nobel-díjat a pozitron felfedezéséért az osztrák Victor Francis Hess-szel, a kozmikus sugárzás felfedezőjével megosztva. A 2. világháború alatt rakétatechnikai kutatásokat végzett.