Torinóban tanult, Enrico D'Ovidio irányítása alatt. Gino Loria-nak, a neves matematikatörténésznek diáktársa volt, akivel egy életre szólóan barátok maradtak. 1883-ban doktori disszertációjának megvédése után kinevezték Torinóban az algebra és geometria tanszéken tanársegédnek. 1888-ban D'Ovidio utódja lett a geometria tanszék vezetésében. Haláláig, 38 éven keresztül töltötte be ezt a pozíciót. Loriával közösen írt cikkük, mely a Mathematische Annalen-ben jelent meg, felkeltette Felix Klein érdeklődését, aki ennek hatására Segre-vel hosszú éveken keresztül levelezett. Az algebrai geometria egyik megalapozója. A tenzorok osztályozására vonatkozó eredményei később a Ricci-tenzorra alkalmazva az általános relativitáselmélet megalapozásában nyertek jelentőséget.