A Montanai Állami Egyetemen, Missoulában végzett 1917-ben, majd 1923-ban Berkleyben, a Kaliforniai Egyetemen doktorált kémiából. Koppenhágai tanulmányútja során (1923-24) Niels Bohr mellett részt vett az atomszerkezet elméletének kidolgozásában. Amerikába visszatérve a baltimore-i Johns Hopkins Egyetemen (1924-29), a Columbia Egyetemen (1929-45) az Atommagkutató Intézetben (Institute for Nuclear Studies; 1945-52) és a Chicagói Egyetemen (1952-58) tanított. Ezután San Diegóban, a Kaliforniai Egyetemen volt professzor (1958-70) és nyugállományú kémiaprofesszor (1970-81).
Az 1920-as években kezdte meg deutériumkutatásait. A folyékony hidrogén desztillálásával dúsította fel a deutériumot, és fényemissziós vizsgálatokkal mutatta ki. Társaival együtt 1931-ben jelentette be a nehézvíz felfedezését.
A II. világháború során ő irányította a Columbia Egyetem kutatási programját, amely az atombomba kifejlesztését célul tűző Manhattan-terv fontos része lett. Urey csoportjának eredményei alapján választották szét a maghasadásra képes urán-235 izotópot az urán-238 izotóptól. A csoport a nehézhidrogén dúsítására szolgáló módszereket és a bórizotópok szétválasztását is kutatta.
A háború után, az oxigén-18 nehéz izotóppal végzett munkák nyomán Urey eljárásokat dolgozott ki az óceán sokkal korábbi, egészen 180 millió évvel ezelőtti hőmérsékletének becslésére. Ez késztette később a Földön előforduló elemek relatív gyakoriságának tanulmányozására, és egy olyan elmélet kidolgozására, amely az elemek eredetét, valamint a napbeli és más csillagokbeli előfordulását írja le.
Urey teóriája szerint a Föld korai légköre
valószínűleg a Jupiter mai légköréhez
hasonlított - sok ammóniát, metánt és
hidrogént tartalmazott. Urey egy másik elképzelése
szerint a Naprendszer bolygói a Nap körül forgó
gázkorongból alakulhattak ki; ez a korong a Napból
származó gázokkal egyesülve széteshetett
és sűrűsödésnek indulhatott. Az elméletet
a The Planets: Their Origin and Development (A bolygók:
eredetük és kialakulásuk; 1952) c. könyvében
ismertette.