Tanulmányait 1900-ban fejezte be a Müncheni Egyetemen, és 1901-ben már a mechanika professzora lett a Hannoveri Egyetemen, ahol folytatta korábbi, a folyadékmechanika szilárd elméleti alapjainak megteremtésére irányuló munkáját. A Göttingeni Egyetemen, ahol 1904-től 1953-ig működött az alkalmazott mechanika professzoraként, világhírű aerodinamikai és hidrodinamikai iskolát teremtett. 1925-ben lett a Vilmos császár (később Max Planck) Folyadékmechanikai Intézet igazgatója. 1904-ben fedezte fel a levegőben vagy vízben mozgó test felszínén kialakuló határréteget; ezzel érthetővé vált a felületi súrlódási ellenállás jelensége, s áramvonalasítással csökkenteni lehetett a repülőgépszárnyak és más mozgó testek légellenállását. Prandtl a hasonló témán dolgozó Frederick W. Lanchester brit fizikustól függetlenül dolgozta ki a véges fesztávú repülőgépszárnyak feletti légáramlás elméletét. Ezek az eredmények utóbb Lanchester-Prandtl-szárnyelmélet néven váltak ismertté.
Prandtl munkássága az aerodinamika alapjává
vált; az elsők között foglalkozott a kormányozható
léghajók áramvonalasításával,
kiállt az egyfedelű repülőgépek mellett,
ezzel előmozdítva a levegőnél nehezebb légi
járművek gyártását. A Prandtl-Glauert-szabály
a hangsebességnél lassúbb légáramlásnál
leírja a nagysebességű levegő összenyomhatósági
jelenségeit. Prandtl fontos eredményeket ért el a
szuperszonikus áramlás és a turbulencia elméletében,
továbbá megújította a szélcsatornák
és más aerodinamikai eszközök tervezését
is. A nem körkeresztmetszetű szerkezetekben fellépő
torziós erők elemzésére kidolgozta a szappanhártya-modellt.