Lewis 1899-ben a Harvardon doktorált, Lipcsében és Götttingenben tanult, termodinamikai kutatásait 1905-ben Cambridge-ben (USA), a Massachusetts Institute of Technologyn (massachusettsi műegyetem) kezdte el. 1912-ben Berkeleyben a Kaliforniai Egyetem fizikaikémia-professzora és a kémiai intézet vezetője lett.
Lewis 1916 körül kezdte el kifejteni azt az elgondolását, hogy kémiai kötés a vegyértékelektronokon való osztozással és elektronok átadásával egyaránt létrejöhet. Elgondolásait Valence and the Structure of Atoms and Molecules (A vegyérték és az atomok, molekulák szerkezete; 1923) c. munkájában tette közzé. A Thermodynamics and the Free Energy of Chemical Substances (A termodinamika és a kémiai anyagok szabadenergiája; 1923) c. mű megírásában Merle Randall volt a szerzőtársa. Ez a kézikönyvük klasszikussá vált.
Lewis elsőként különítette el a deutériumot,
a hidrogén egyik izotópját, és 1933-ban tiszta
nehézvizet (deutérium-oxidot) állított elő.
Későbbi kutatásaival a szerves vegyületek fluoreszcenciájának,
foszforeszcenciájának és színének a
megértéséhez járult hozzá.