Appleton Cambridge-ben, a St. John's College-ban tanult, 1920-tól a Cavendish Laboratóriumban dolgozott, majd 1924-ben a Londoni Egyetemen, a King's College-ban, a Wheatstone tanszéken lett fizikatanár. Az elektromágneses hullámok terjedésével és az ionoszféra jellemzőivel foglalkozó kutatásaival nemzetközi tekintélyt vívott ki. Kimutatta, hogy azok a megfelelően rövid rádióhullámok, amelyek behatolnak az ionoszféra alsó tartományába, a felső szintről visszaverődnek (ezt nevezik Appleton-rétegnek vagy F2-rétegnek). Ez a felfedezés lehetővé tette a megbízhatóbb nagy távolságú rádióösszeköttetést, és hozzásegített a radar kifejlesztéséhez.
1936-ban Appleton mint a természetfilozófia professzora tért vissza Cambridge-be. 1939-ben a tudományos és ipari kutatásokat irányító kormányszerv titkára lett. A II. világháború alatt a radaron és az atombombán dolgozott. 1941-ben lovaggá ütötték, 1949-ben az edinburghi egyetem elöljárója és tiszteletbeli rektora lett.